? 回到mRNA技術(shù)，通過(guò)前面三篇文章，我們已經(jīng)詳細(xì)討論了mRNA的三個(gè)關(guān)鍵方面：靶點(diǎn)設(shè)計(jì)、化學(xué)修飾及序列優(yōu)化。這三點(diǎn)對(duì)于mRNA技術(shù)實(shí)現(xiàn)來(lái)說(shuō)至關(guān)重要，但對(duì)于mRNA的藥物研發(fā)上市來(lái)說(shuō)，這是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，還需要其他的能力。

?在探討mRNA藥物研發(fā)技術(shù)之前，不妨來(lái)思考一下這個(gè)問(wèn)題：為什么西天取經(jīng)一定要師徒五人？

?玄奘法師立下宏愿時(shí)，他一定會(huì)意識(shí)到西去的路途必會(huì)經(jīng)歷重重艱險(xiǎn)，當(dāng)如來(lái)為唐玄奘定下九九八十一難這一數(shù)字時(shí)，一定是精心設(shè)計(jì)過(guò)的：山、水、妖乃是外部劫難；人、心、禪為內(nèi)心劫難。

?這決定了取經(jīng)任務(wù)的性質(zhì)：平臺(tái)型任務(wù)。

?很明顯，這樣的任務(wù)是無(wú)法僅由玄藏法師的磐石宏愿和悟空的筋斗云突破的，它一定需要有八戒的穿針引線，需要白龍馬的負(fù)重向前，也需要沙僧的任勞任怨。

?這師徒五人其實(shí)就是將各自的能力組合在一起，缺一不可。

?取經(jīng)團(tuán)隊(duì)成為平臺(tái)化。

?與取經(jīng)的任務(wù)一樣，mRNA藥物研發(fā)也是一個(gè)平臺(tái)型任務(wù)。

?系統(tǒng)性免疫學(xué)研究、高效特異遞送系統(tǒng)的使用、合成工藝的選擇、穩(wěn)定的中試、供應(yīng)鏈的整合等。都是矗立在mRNA藥物研發(fā)成功面前的道道劫難。

?所以，與西取真經(jīng)的團(tuán)隊(duì)一樣，mRNA藥物研發(fā)能力需要平臺(tái)化。

?這就是mRNA藥物研發(fā)平臺(tái)化的底層邏輯。

Q：理想中mRNA藥物研發(fā)的平臺(tái)應(yīng)該是什么樣？

需要有三個(gè)重要的子研發(fā)平臺(tái)：

1、mRNA核心技術(shù)研發(fā)子平臺(tái)
? ? ? ?這個(gè)子平臺(tái)就是mRNA技術(shù)的集中實(shí)現(xiàn)；它需要有深厚的系統(tǒng)免疫學(xué)和分子生物學(xué)研究作為基礎(chǔ)，并掌握核心科技；也能夠高屋建瓴的引導(dǎo)整個(gè)mRNA藥物研究，完成靶點(diǎn)設(shè)計(jì)、化學(xué)修飾和序列優(yōu)化，最終研制出高免疫激活性、高特異性、高穩(wěn)定性、高安全性的核心mRNA;畢竟，mRNA藥物的核心是mRNA。

2、遞送系統(tǒng)技術(shù)研發(fā)子平臺(tái)
? ? ? ?關(guān)于遞送系統(tǒng)，在我這一系列的文章中并沒(méi)有單獨(dú)的篇幅介紹，并不是遞送系統(tǒng)不重要，而是由于新冠疫苗的火熱，對(duì)于遞送系統(tǒng)，特別是納米脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)的分析及介紹汗牛充犢。但是，請(qǐng)大家一定注意：mRNA藥物的遞送系統(tǒng)遠(yuǎn)不只納米脂質(zhì)體一種。例如，在我國(guó)國(guó)內(nèi)企業(yè)的最新臨床試驗(yàn)中，以樹突狀細(xì)胞（DC細(xì)胞）為載體的mRNA-TAA腫瘤細(xì)胞疫苗就獲得了令人鼓舞的結(jié)果。相關(guān)的信息可輕松查到，我這里就不再贅述了。
? ? ? ?所以，在遞送系統(tǒng)技術(shù)的研究子平臺(tái)上，除了要研究目前流行的脂質(zhì)體載體遞送系統(tǒng)研究以外，還要有細(xì)胞載體遞送系統(tǒng)的研究，眼光長(zhǎng)遠(yuǎn)的甚至要有細(xì)菌載體遞送系統(tǒng)的研究，及人工合成細(xì)胞載體遞送系統(tǒng)。

3、生產(chǎn)工藝優(yōu)化技術(shù)研發(fā)子平臺(tái)
? ? ? ?mRNA藥物是一種藥物，如果不能穩(wěn)定及大規(guī)模的生產(chǎn)，一定是無(wú)法滿足治療需求的，這個(gè)子平臺(tái)就是要將存在于圖紙上的藍(lán)圖，真正轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實(shí)。對(duì)于mRNA藥物的生產(chǎn)工藝來(lái)說(shuō)，關(guān)鍵點(diǎn)很多。我個(gè)人認(rèn)為對(duì)于連續(xù)性生產(chǎn)工藝的研究及從小試到中試的平穩(wěn)過(guò)渡是及其重要的，這兩點(diǎn)對(duì)于實(shí)際藥物投產(chǎn)后的產(chǎn)能放大儲(chǔ)備有著非常重要的意義。

三角是最穩(wěn)定的形態(tài)，而mRNA核心技術(shù)研發(fā)子平臺(tái)，遞送系統(tǒng)技術(shù)研發(fā)整合才能夠保證mRNA藥物研發(fā)的成功。

所以，理想的mRNA藥物研發(fā)平臺(tái)的形態(tài)就在眼前。

Q：mRNA藥物研發(fā)平臺(tái)化之后會(huì)有什么變化？

將帶來(lái)兩大優(yōu)勢(shì)：

1、可延展性
? ? ? ?從本質(zhì)上說(shuō)，mRNA藥物的核心是統(tǒng)一的，就是目標(biāo)mRNA。載體技術(shù)可以根據(jù)不同的疾病進(jìn)行選擇：脂質(zhì)體、細(xì)胞或是其他；生產(chǎn)工藝可以微調(diào)，生產(chǎn)模塊化的連續(xù)性及產(chǎn)能放大的差異相對(duì)細(xì)微。在此基礎(chǔ)之上對(duì)于一系列候選藥物或疫苗的開(kāi)發(fā)，均具有共享的技術(shù)和產(chǎn)品特征，并且從專利共享的路徑角度來(lái)說(shuō)，可延展性也將帶來(lái)更大的獲益。

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? ? ? ? 以剛成為值得關(guān)切的新冠變異株（Variant of Concern, VOC）的奧密克戎（Omicron）為例。核酸疫苗平臺(tái)的技術(shù)特點(diǎn)和獨(dú)特優(yōu)勢(shì)使其能成為快速有效應(yīng)對(duì)這類病毒突變的最佳武器。mRNA平臺(tái)無(wú)需更改生產(chǎn)流程與工藝，也無(wú)需獲取及培養(yǎng)奧密可戎變異株，只需得到新毒株的基因序列信息即可迅速設(shè)計(jì)、合成、制備新的mRNA-LNP疫苗。兩家全球領(lǐng)先的mRNA疫苗公司在奧密可戎正式升級(jí)為VOC的48小時(shí)內(nèi)就發(fā)布公告：能在2天內(nèi)完成針對(duì)奧密可戎的新疫苗的設(shè)計(jì)，并在100天內(nèi)推到臨床供應(yīng)階段。這樣的疫苗制備速度是史無(wú)前例的，對(duì)未來(lái)其它傳染病大爆發(fā)提供了有力的應(yīng)對(duì)手段，是現(xiàn)有的其它任何疫苗制備技術(shù)無(wú)法比擬的。

2、有效分散風(fēng)險(xiǎn)

?對(duì)于藥物研發(fā)來(lái)說(shuō)，最大風(fēng)險(xiǎn)來(lái)自時(shí)間。藥物的傳統(tǒng)研發(fā)，從化合物發(fā)現(xiàn)到最終獲批需要10年左右，研究風(fēng)險(xiǎn)、政策風(fēng)險(xiǎn)、決策風(fēng)險(xiǎn)都可能隨著研發(fā)時(shí)間的拉長(zhǎng)形成沉沒(méi)成本。

?東方不亮，西方亮。

?mRNA藥物研發(fā)平臺(tái)化，將大大有利于擴(kuò)展管線、研發(fā)不同疾病的預(yù)防或治療產(chǎn)品，并從技術(shù)源頭更有效的分散風(fēng)險(xiǎn)。

?mRNA藥物的研發(fā)是一個(gè)系統(tǒng)工程，跨學(xué)科、跨領(lǐng)域的工程，新興的技術(shù)與學(xué)科進(jìn)步在這塊園地中百花齊放。

?平臺(tái)化的業(yè)態(tài)導(dǎo)致，在mRNA藥物的研發(fā)領(lǐng)域可能并沒(méi)有所謂的“ 先發(fā)優(yōu)勢(shì)”，擁有深厚技術(shù)積淀和基礎(chǔ)的公司有可能憑借著平臺(tái)化之后的快速迭代效應(yīng)，達(dá)成在這個(gè)賽道中的“彎道超車”。

?面對(duì)這樣的狀況，mRNA研發(fā)機(jī)構(gòu)及企業(yè)方興未艾，資本熱潮也風(fēng)起云涌，但是在這里提醒資本及各家機(jī)構(gòu)：

?彎道超車的前提是，積累與敬畏；

?積累免疫學(xué)、生物學(xué)等領(lǐng)域的基礎(chǔ)前沿研究，敬畏科學(xué)；

?積累納米工程、生物材料領(lǐng)域的前沿發(fā)展，敬畏技術(shù)；

?積累動(dòng)物試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)的每一次結(jié)果變化，敬畏生命；

?積累前人的成功經(jīng)驗(yàn)與專利的結(jié)晶，敬畏失敗。

?回顧本系列文字撰寫的初衷在于理清mRNA技術(shù)與藥物研發(fā)的核心，梳理mRNA技術(shù)的關(guān)鍵步驟，但是在動(dòng)筆之后發(fā)現(xiàn)，整個(gè)mRNA技術(shù)及藥物研發(fā)有尚有很多角度和內(nèi)容需待討論，對(duì)于筆者來(lái)說(shuō)也是一個(gè)再次學(xué)習(xí)的過(guò)程，也更加認(rèn)識(shí)到自己對(duì)于這個(gè)領(lǐng)域理解還有空白。如果在文中出現(xiàn)的謬誤或觀點(diǎn)上的差異，有希望諸位讀者不吝賜教。

再次感謝中國(guó)藥學(xué)會(huì)藥學(xué)服務(wù)專業(yè)委員會(huì)委員栗世鈾教授、中科院納米生物效應(yīng)與安全性重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員王浩教授對(duì)《暢談mRNA技術(shù)全流程》系列文章內(nèi)容做出的貢獻(xiàn)。