mRNA從被發(fā)現(xiàn)開始，在長(zhǎng)達(dá)幾十年的時(shí)間里，不穩(wěn)定性和免疫原性等難題使其研發(fā)之路布滿荊棘。進(jìn)入21世紀(jì)，mRNA合成、修飾技術(shù)、遞送技術(shù)等的突破基本解決了上述難題，mRNA技術(shù)從低迷中重?zé)ㄉ鷻C(jī)。上期我們知道了mRNA技術(shù)“此物從何來”，現(xiàn)在我們來看看它為什么令人“對(duì)之驚且喜”呢？

使用傳統(tǒng)的藥物研發(fā)手段，我們可以設(shè)計(jì)出能與靶點(diǎn)蛋白結(jié)合發(fā)揮治療作用的小分子藥物，但可成藥的靶點(diǎn)蛋白數(shù)量有限，靶向性差。小分子藥物之后，生物技術(shù)藥物逐漸占據(jù)舞臺(tái)中心成為主角，如其中的代表性藥物抗體可作用的靶點(diǎn)蛋白種類更多，且通過蛋白質(zhì)工程技術(shù)親和性得以提高，毒性降低等。但是，抗體藥物的分子結(jié)構(gòu)更加復(fù)雜，生產(chǎn)成本更高。更為不利的是，這兩類藥物的研發(fā)周期均較長(zhǎng)（一般10-15年），生產(chǎn)工藝也更為復(fù)雜。如果類似于新冠肺炎疫情等特殊情況突然發(fā)生，誰又能等得起呢？

相比之下，采用核酸類技術(shù)手段研發(fā)藥物，并非與靶點(diǎn)蛋白直接結(jié)合，而是基于堿基互補(bǔ)配對(duì)原則對(duì)表達(dá)相關(guān)蛋白的基因進(jìn)行調(diào)節(jié)，且通過合適的遞送系統(tǒng)將其送入細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用，對(duì)胞內(nèi)外和細(xì)胞膜蛋白均可發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。此外，靶基因的堿基序列一旦確定，核酸藥物的序列設(shè)計(jì)就較為容易，可直接快速翻譯成蛋白質(zhì)，研發(fā)周期大大縮短（一般4-7年），且其代謝產(chǎn)物天然，安全性高。以新冠疫苗為例，2020年1月，中國(guó)科學(xué)家公布新冠病毒基因序列，同年12月2日，mRNA疫苗就在英國(guó)獲得緊急使用授權(quán)。

在核酸類藥物研發(fā)技術(shù)中，科研人員的目光曾一度只專注于DNA技術(shù)。隨著遞送技術(shù)、序列修飾技術(shù)等壁壘的突破，mRNA技術(shù)展露出較DNA技術(shù)更大的優(yōu)勢(shì)，主要有：一是靶點(diǎn)豐富。很多難成藥的蛋白或胞內(nèi)蛋白均可由 mRNA 編碼表達(dá)，且可分泌至胞外、靶向受體或循環(huán)系統(tǒng)，靶向性選擇更加豐富。二是高效。mRNA無需進(jìn)入細(xì)胞核，只需要到達(dá)細(xì)胞質(zhì)即可啟動(dòng)蛋白質(zhì)翻譯，效率高。而DNA需要先入細(xì)胞核，然后轉(zhuǎn)錄成mRNA。三是安全。mRNA不會(huì)插入基因組，只是瞬時(shí)表達(dá)編碼蛋白，無持續(xù)累積毒性。而DNA和病毒載體，存在外源性感染風(fēng)險(xiǎn)。四是廉價(jià)，mRNA很容易通過體外轉(zhuǎn)錄過程合成，生產(chǎn)成本低，批量制造效率高。

在這些優(yōu)勢(shì)的巨大光環(huán)下，“現(xiàn)在，所有的醫(yī)藥企業(yè)都在關(guān)注mRNA”成為不爭(zhēng)的事實(shí)。